Questions détaillées

La Dopamine

Résumé : la Dopamine neurotransmetteur de la maladie de Parkinson pénètre mal dans le cerveau contrairement à l’un de ses précurseurs la L Dopa. Celle-ci couplée à un produit empêchant sa dégradation sera transformée en Dopamine active dans le cerveau. L’efficacité de la L Dopa est dépendante de voies chimiques dont le blocage augmente l’activité de la L Dopa, ce qui a permet le développement de traitement comme l’Entacapone (Stalevo).Au cours de l’évolution de la maladie , la L Dopa voit son efficacité diminuer en raison d’une dégradation de ses cibles entraînant une fluctuation de son efficacité. Le concept de stimulation Dopaminergique continue nécessaire a entraîné le développement de traitement Dopaminergiques.

Le trouble principal de la maladie de Parkinson est une altération du Locus Niger, un des noyaux gris du cerveau qui par une voie Dopaminergique (le neuro transmetteur est la Dopamine) contrôle le fonctionnement d’un autre noyau gris le Striatum.
L’apparition de la dopathérapie au début des années 1960 a fondamentalement et durablement modifié la thérapeutique de la maladie de Parkinson. La Dopamine est un neurotransmetteut qui passe mal la barrière hémato encéphalique et nécessitait pour une utilisation thérapeutique des doses importantes avec des effets périphériques néfastes.

La lévodopa (L Dopa) est un acide aminé aromatique neutre qui constitue un intermédiaire naturel dans la voie de synthèse des catécholamines à partir de la L-tyrosine d’origine alimentaire. Cette Lévodopa précurseur immédiat de la Dopamine a l’avantage de passer facilement la barrière hémato encéphalique.
La lévodopa est transformée en dopamine sous l’action de la dopa décarboxylase. La dopamine est ensuite métabolisée sous les actions conjuguées de la monoamine-oxydase (MAO) et de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT).

Une étape importante fut ensuite franchie grâce à l’administration simultanée avec la L-dopa d’inhibiteurs périphériques de la dopa décarboxylase (benzérazide, carbidopa) qui, ne franchissant pas eux-mêmes la barrière hématoencéphalique, augmentent considérablement la biodisponibilité de la L-dopa, et en diminuent la dose utile de 80 %, réduisant ainsi les effets indésirables gastro-intestinaux et cardiovasculaires en même proportion. Un autre aspect important de la pharmacologie de la L-dopa apparut au cours de l’administration chronique : il s’agissait de l’influence du franchissement de la paroi intestinale d’une part, et de la barrière hématoencéphalique d’autre part, sur la biodisponibilité de la L-dopa.

En effet, ces franchissements se sont avérés dépendre de systèmes de transport actifs saturables, soit par un apport massif de protéines d’origine alimentaire, soit par l’accumulation de 3-O-méthyldopa (3-OMD), produite sous l’action de la COMT hépatique et érythrocytaire. les régimes appauvris en protéines se sont révélés difficilement applicables et d’efficacité pharmacologique modeste ; à l’inverse, l’introduction récente d’inhibiteurs de la COMT (entacapone, tolcapone) a montré une efficacité indiscutable sur la biodisponibilité de la L-dopa. Une fois délivrée dans le striatum, la L-dopa est transformée en dopamine et peut exercer son action biologique en se fixant sur les récepteurs dopaminergiques. Une question importante concernait la localisation de l’activité dopa décarboxylase, et parallèlement le stockage de la L-dopa au niveau du striatum. sur la base de critères biochimiques et pharmacologiques, deux familles de récepteurs de la dopamine ont été décrits. il s’agit de récepteurs couplés à une protéine G. Le type D1, de localisation post synaptique et le type D2, de localisation pré- et post synaptique . L’expression complète de l’activité biologique de la dopamine nécessite l’activation simultanée et synergique de ces deux types de récepteurs striataux.

La L-dopa, transformée en dopamine, s’est avérée très efficace sur les troubles moteurs de la maladie de Parkinson mais après une période plus ou moins longue d’efficacité remarquable une détérioration de la réponse thérapeutique entraînant une dégradation motrice. Cette détérioration est possiblement liée à une perte continue des terminaisons dopaminergiques striatales réduisant la capacité à consommer ou à stocker la L-dopa exogène, une désensibilisation des récepteurs dopaminergiques, principalement de type D2. Cette apparition progressive des problèmes liés à l’utilisation de la L-dopa au long cours, fluctuations d’efficacité et mouvements anormaux involontaires liés à la demi-vie courte de la L-dopa responsable d’une stimulation trop « pulsatile » des récepteurs striataux, a amené à remettre en cause les principes de son administration. Pour maintenir et prolonger l’efficacité thérapeutique de la stimulation dopaminergique, différentes solutions alternatives ont été et font encore l’objet d’études actuellement, alimentées par le concept de « stimulation dopaminergique continue » En particulier le développement des substances agonistes de la dopamine qui a constitué une autre étape majeure dans l’approche pharmacologique de la maladie de Parkinson.

Dépression et Parkinson

Il est souvent difficile de faire la part entre cause et conséquence, mais la maladie de Parkinson porte en elle un potentiel dépressif. Il est important de constater un nombre important de dépression (50%) mais seules 5% sont des dépressions graves.

Il n’existe pas de rapport entre l’âge et la dépression, mais un rapport net avec la dégradation intellectuelle existe, très difficile à dissocier de l’apathie et d’un syndrome dysexcécutif. Il existe une tendance à une apathie qui entraîne une diminution des comportements dirigés vers un but, perte des initiatives, diminution des activités intellectuelles sans dégradation intellectuelle, diminution de l’intérêt porté aux autres et du ressenti émotionnel qui peut donner une tonalité dépressive.

Cet état dépressif chez le Parkinsonien a des caractéristiques particulières. La notion de culpabilité est faible, tandis que l’anxiété, l’irritabilité, la tristesse prédominent avec l’apparition de plaintes physiques qui vont devenir de plus en plus importantes. Cet état dépressif perdure le plus souvent tout au long de la maladie plus ou moins intensément, assez résistant aux traitements.

Certains symptômes indirectement dépressifs sont majorés par cet état comme les troubles du sommeil, diminution de la libido, relative anorexie.

Il existe dans la maladie de Parkinson une altération des neurotransmetteurs qui ne touche pas que la Dopamine mais aussi la Sérotonine dont le métabolisme est plus faible chez les Parkinsoniens déprimés.

Certains traitements anti-parkinsoniens comme les IMAO B (Otrasel, Azilect) ou le Mantadix ont aussi un effet antidépresseur notable. Les antidépresseurs quelques soient les familles semblent efficaces.

Stimulation cérébrale profonde dans la maladie de Parkinson

Initialement mise au point pour les formes tremblantes de la maladie de Parkinson, la technique s’est développée avec la stimulation du noyau subthalamique. La technique débute par le repérage des cibles par la localisation en condition stéréotaxique par IRM.

Une stimulation unilatérale est possible lorsque les troubles sont unilatéraux, mais lors de l’évolution la bilatéralisation des troubles cliniques est de règle. Il faut donc maintenir une Dopathérapie pour traiter les troubles résiduels et les troubles axiaux. La stimulation bilatérale est possible et fréquente.

Les complications peuvent être des troubles de l’équilibre, des troubles de la marche et des troubles de la parole. La stimulation n’étant pas une destruction, ses effets sont réversibles en la supprimant.

La stimulation d’une zone du thalamus a un effet majeur sur le tremblement mais un effet très variable sur la raideur, l’équilibre de l’axe, les mouvements anormaux, l’akinésie. En revanche la stimulation du noyau sub thalamique réduit de façon importante les périodes off, diminution des dyskinésies.

Les indications de la stimulation sont l’impossibilité d’équilibrer par médicaments un Parkinsonien. Mais il existe de nombreux critères d’exclusion : une non réponse à la L Dopa, des troubles de l’équilibre importants en période ON, l’existence de troubles des fonctions supérieures.

Les traitements dans la maladie de Parkinson

La lévodopa est couramment prescrite sous forme de
MODOPAR (Lévodopa et Benserazide)
SINEMET (Lévodopa et Carbidopa)
DUODOPA pompe

La lévodopa est le précurseur de la Dopamine, neurotransmetteur en quantité insuffisante dans la maladie de Parkinson. Elle est associée à un inhibiteur de décarboxylation (un produit qui empêche sa dégradation lors de son passage dans l’organisme avant d’arriver au cerveau). Cet inhibiteur lui ne pénètre pas dans le cerveau.

Trois formes sont possibles, en dispersible soluble dans l’eau d’action rapide mais plus brèves, en gélules et comprimés et enfin en forme LP . Ces formes LP ne sotn pas capables de gérer la plupart des patients mais permettent la nuit une couverture plus satisfaisante.

Agonistes Dopaminergiques
Le plus ancien est l’apomorphine (stylo injectable ou pompe sous cutanées), puis le piribedil (TRIVASTAL), puis apparition des dérivés de l’ergot de seigle désormais presque abandonnés (Bromocriptine : PARLODEL, Pergolide : CELANCE ) Le Célance a été cessé malgré sa bonne efficacité en raison du risque de Valvulopathie nécessitant une surveillance cardiaque. Plus récents et non dérivés ergotés le REQUIP et le SIFROL sont les plus utilisés avec l’apparition de forme LP diminuant le nombre de prises, régulant les taux et aussi efficaces. Le dernier est la rotigotine sous forme de patch adhésif : le NEUPRO .

Inhibiteurs de la MAO-B
Ils optimisent l’action de la Dopamine endogène restante en monothérapie et améliorent l’efficacité de la L Dopa en association. Sélégiline (OTRASEL DEPRENYL) et rasagiline (AZILECT) . En traitement précoce ils retardent nettement la mise sous traitement à la L Dopa .

Les inhibiteurs de la COMT sont uniquement efficaces lorsque leur prise est associée à la lévodopa et l’entacapone est disponible sous le nom de STALEVO comprimé combiné qui contient également de la lévodopa et de la carbidopa . Le TASMAR est beaucoup moins employé. Pour le Stalevo il existe de nombreux dosages différents mais dans lesquels la dose d’entacapone est toujours la même.

Pompe à Apomorphine

L’apomorphine est le Dopaminergique le plus puissant sans épuisement d’efficacité dont seule la technique d’utilisation freine l’emploi. L’action sous cutanée étant limité dans le temps avec une demi vie d’un demi heure. La durée d’action va donc de 40 à 90 minutes. L’emploi de ce produit par injections répétées étant difficile, l’emploi de pompes avec injection sous cutanées va permettre de gérer les injections.
Il existe 3 types de pompes sur batterie ou piles. L’apomorphine se trouve sous forme d’ampoule de 5 ml (10 mg d’Apomorphine par ml)

Hallucinations et maladie de Parkinson
Les neuroleptiques sont contre indiqués dans la maladie de Parkinson car rendent inefficace les traitements et aggravent les signes extra pyramidaux. Le seul possible était la Clozapine mais à risque sur les globules blancs et nécessitant une surveillance importante. Désormais la Quétiapine est un neuroleptique utilisable dans la maladie de Parkinson. Une étude sur 24 mois a montré chez plus de 30% des patients un bénéfice de ce traitement à long terme (24 mois). Les patients non répondeurs ont été traités par clozapine, avec une réponse positive chez 80% des patients

Apathie et syndrome de dysrégulation dopaminergique (SDD)
Ils sont de plus en plus souvent évoqués dans la maladie de Parkinson et de façon peut être caricaturale définis comme les extrêmes d’un hypo ou d’un hyperdopaminergisme. L’analyse de ces troubles est importante, car ils perturbent sévèrement la vie des patients. En apparence opposées (défaut de motivation pour l’apathie, excès d’impulsivité pour le SDD), ces deux entités pourraient partager un déterminisme commun : une dysrégulation dopaminergique dans la maladie de Parkinson.

Le SDD est un ensemble de troubles comportementaux sous traitement dopaminergique, isolés ou associés, sous forme de comportement compulsifs et répétitifs touchant le jeu, les achats, la nutrition, la sexualité et concerne des patients atteints de maladie de Parkinson, répondant à la dopathérapie, pour qui les posologies utilisées excèdent les doses suffisantes pour assurer un bon état moteur. Une des conséquences pouvant être une demande irraisonnée de traitements supplémentaires de la part du patient.

L’apathie est définie comme une diminution des motivations, des intérêts et des émotions qui n’est pas liée à une dégradation intellectuelle. l’apathie serait la conséquence d’un défaut de stimulation de la voie méso-cortico-limbique (voie entre le cortex et le système limbique qui joue un rôle important dans le comportement, les émotions, la mémoire) lié aux lésions dégénératives de la maladie de Parkinson. Une amélioration de l’apathie sous traitement agoniste dopaminergique est classique.

À l’inverse, la perte de contrôle de l’impulsivité au cours du SDD est fortement soupçonnée d’être la conséquence de l’excès de stimulation dopaminergique.
L’apathie et le SSD au cours de la maladie de Parkinson sont hétérogènes tant dans leur manifestation clinique que dans leur déterminisme. La physiopathologie est multifactorielle et fait intervenir, parmi d’autres paramètres non encore isolés, l’état antérieur du patient, les caractéristiques neuropathologiques de chacun des patients, et probablement la génétique. La correction de ces troubles ne se résume que rarement à une simple modification des traitements dopaminergiques.

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Mariesoi Écrit par :

Un commentaire

  1. admin
    août 24, 2014
    Répondre

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